 El tiempo y, en particular, el incendio que acompañó al asalto francés de la plaza en 1639, han hecho que no hayan sobrevivido restos de las antiguas construcciones medivales de la villa. Los edificios civiles más veteranos de la localidad se remontan a la Edad Moderna; uno de los más antiguos es la casa de Antonio Ruiz del Hoyo, que empezó a erigirse en 1667, sobre trazas de Francisco de Cueto. Destacado ejemplo de la arquitectura barroca de Santoña es la Casa Maeda, también llamada «casa del hospital militar» y «casa del marqués de Chiloeches», se cree que fue mandada edificar por Juan de Maeda y del Hoyo, miembro del Consejo Real y Oidor en la Real Chancillería de Granada. La traza se atribuye al arquitecto Francisco Menéndez Camina, autor de varios palacios en Asturias (palacio del Marqués de Camposagrado (1693) de Avilés, palacio de Rodrigo García Pumario (1700-1706) en Avilés y del palacio del marqués de San Esteban del Mar de Natahoyo (1705) en Gijón). Presen ta una sencilla planta baja, con dos pisos superiores profusamente ornados, con almohadillado en los muros y arquitrabe, friso y cornisa labrados. Una inscripción en el reloj de sol del ayuntamiento hace constar la fecha de su construcción, 1749. La casa Maeda fue declarada Bien de Interés Cultural en 1972. En aquellas fechas de mediados del siglo XVIII se acomete la erección de diversas casas que presentan esquemas clasicistas retardatarios, entre ellas se cuentan la casa de Esteban Ortiz del Hoyo, cuya fachada fue reedificada en 1750, con trazas atribuidas a Antonio Ponciano de la Carrera; la casa de la Carrera Calderón, edificada entre 1757 y 1759; la casa de Nicolás Antonio Arredondo y Pelegrín, capitán del regimiento de guadias españolas y gobernador de Cuba; y la casa del barrio de La Cosa, que se considera mandada edificar por Felipe González Aedo, jefe de Escuadra.
En cuanto a la arquitectura del siglo XIX, sobresalen dos proyectos acometidos a instancias del marqués Juan Manuel de Manzanedo: el instituto y su casa-palacio, ambos diseñados por el arquitecto Antonio Ruiz de Salces. El primero, proyectado en 1861, tiene planta en forma de U y recoge el espíritu de los centros de enseñanza más modernos de la Europa del momento, en el centro se alza una torre, que se considera deudora del Observatorio Astronómico de Madrid, de Villanueva. La Casa-Palacio está fechada en 1864; se trata de una obra más conservadora concebida como un bloque cúbico deudora de un vocabulario acuñado en el siglo XVIII. Tanto el palacio como el jardín que le rodea fueron declarados Bien de Interés Cultural en 1988. También deudor de presupuestos estilísticos del pasado, en este caso dentro del vocabulario del regionalismo montañés, es el edificio del casino de 1922, proyecto del arquitecto Valentín del Noval. Por último reseñar una obra pública emblemática de la localidad: el penal del Dueso, creada por Real Decreto el 6 de mayo de 1907, a raíz del acuerdo franco-español de 1904 para la evacuación de presos de Marruecos de 1904. La colonia penitenciaria vino a sustituir un insalubre barracón de dos plantas, cuyo origen se remonta al uso de presidiarios a mediados del XIX, para erigir las nuevas fortificaciones de la plaza. El Dueso, asentado en el barrio homónimo de la falda del monte Buciero sigue un proyecto del coronel de ingenieros Lorenzo de la Tejera y Maguin ampliado en 1912.
En cuanto a arquitectura contemporánea ha de destacarse la Casa Catalayud (1960). Se encuentra situada junto a la playa de Berria fue proyectada por el arquitecto formado en Barcelona Manuel Catalayud, también autor de un bungalow emplazado en las proximidades.
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