Son varios los edificios renacentistas de interés del municipio. Entre ellos destaca la casa de Setién, fechada en el año 1565 y situada en Liérganes. El elemento más singular de esta construcción, que sigue los parámetros de la arquitectura burgalesa del momento, es una ventana plateresca enmarcada por esbeltas columnas apoyadas en ménsulas sobre la cual se sitúa un escudo de armas. La cartela de la ventana incluye una inscripción alusiva a la Inquisición «Fides Verictas». Se considera que fue mandada edificar por Fernando de Setién y Francisca de Rañada. Otros ejemplos constructivos de la misma época son la casa del Intendente Riaño, de La Costera, edificado a finales del XVI, principios del XVI, con un escudo del XVIII; la casa de Juan Abad de Rubalcaba de Liérganes, erigida en 1590; el conjunto de casas situadas junto a La Encina, en el barrio de Calgar; las casas de la familia de la Vega, en el barrio de Elsedo de Pámanes; y la casa del linaje de Hoz, en La Herrán, también en Pámanes.

El paso al clasicismo está marcado en Liérganes por la casa del Ángel en Los Prados y la casa de Langre. La primera perteneció a Lucas de Hermosa Alvear y Mariana de Matienzo y Arredondo y fue edificada hacia 1630-1640. Se encuentra adosada a una capilla dedicada al Santo Ángel de la Guarda, que aloja las estatuas funerarias de los fundadores. La casa de Langre está situada en el barrio de Mercadillo. Una inscripción la fecha en el año 1650, presenta una fachada plenamente ordenada con regularidad. Contemporánea a estos dos bloques es la casa de Rañada Rubalcaba, mandada edificar en 1664 por García de la Rañada Rubalcaba, familiar y notario de la Inquisición en Navarra.

El periodo de transición del XVII al XVIII, en que se generaliza el lenguaje barroco en Cantabria está bien representado en las construcciones de Liérganes. Entre los edificios incluidos en este grupo se cuenta la casa de los Cañones, mandada hacer por Domingo de la Cantolla Miera, Secretario de la Inquisición General. El edificio recoge las propuestas de la arquitectura madrileña del siglo XVII, en concreto el uso del almohadillado en la portada. Su diseño fue realizado en la capital en 1702 y la edificación ejecutada entre 1714 y 1716. De esta época y también relacionada con el barroco madrileño es la casa de Juan de la Cuesta Mercadillo, en La Rañada, también conocido como ‘Palacio de la Rañada’, declarado Bien de Interés Cultural en 1994. Con una planta en U relacionada con la antigua tipología medieval del palatium. Presenta un cuerpo central en el cual se abren tres arcos carpaneles y dos alas que conforman el patio, una destinada a habitación y la otra compuesta por la capilla. En un reloj de sol de la casa se puede leer la fecha 1718 y en la capilla, el año 1725. Ésta custodia un retablo ejecutado por el maestro Manuel del Mazo, contratado en 1722 y presidido por una imagen de la Virgen de Guadalupe, traída de México por Juan de la Cuesta. Cierra el patio una portalada atribuida a un arquitecto distinto del de la casa.

También hay que señalar la emblemática casa de Miera-Rubalcaba, situada en el lugar que ocupara el solar de los Rubalcaba desde el siglo XIV. El bloque fue reformado a principios del siglo XVIII y ostenta un gran escudo de armas. En un esquinal de la finca se encuentra la popular cruz de Rubalcaba, con un escudo que incluye las armas de Miera, Rubalcaba, Velasco, Rica y Agüero, flanqueado por dos tenantes. Realizada en el año 1717, fue declarada Bien de Interés Cultural en 1994. En esta localidad también se puede ver una serie de interesantes viviendas en hilera de la segunda mitad del XVII, principios del XVIII.

Uno de los más sobresalientes edificios del XVIII de Liérganes es el palacio de los Condes de Torrehermosa, conocido como palacio de Elsedo, situado en Pámanes y declarado Bien de Interés Cultural en 1983. La ejecución de la obra fue impulsada por el noble y hombre de negocios Francisco de Hermosa y Revilla. Comenzó a construirse hacia 1710 y las obras fueron dirigidas por el maestro de cantería Francisco de Agüero. Los trabajos consistieron en la modernización de la antigua torre familiar y la erección de las nuevas fachada, capilla, torre monumental, caballerizas y una corralada con su portalada. La fachada presenta un pórtico columnado de orden toscano sobre el cual se abren dos ventanas con orejeras. Este cuerpo se une a la nueva e imponente torre, de planta octogonal y cuatro alturas señaladas por impostas, rematada por pináculos y gárgolas y decorada con los escudos de armas de la familia Hermosa. La capilla adyacente en la cual se ha señalado la intervención conjunta de Bernabé de Hazas y fray Pedro Martínez de Cardeña es una estancia de planta de cruz latina y cabecera poligonal, cubierta con bóvedas de crucería estrellada –una de ellas calada– tendidas entre arcos bícromos. Este juego de color también está presente en el paramento de sillería almohadillada de los muros exteriores, que arrancan de la portada, profusamente adornada y con forma de arco triunfal; en la parte superior acoge tres hornacinas con las imágenes de La Asunción, San Franciso y San Agustín. En su interior albergaba un retablo mayor, ejecutado en 1715, con imágenes atribuidas al escultor Tomás de Sierra, y dos colaterales tallados entre 1717 y 1718, obra de Juan de la Puente. En 1946, este conjunto de retablos fue trasladado al colegio de los Padres Escolapios de Villacarriedo. En la actualidad, el palacio alberga una importante colección de obras de arte español contemporáneo repartidas por sus distintas estancias que incluyen trabajos de, entre otros, María Blanchard, Pancho Cossío, Daniel Vázquez Díaz, José Gutiérrez Solana, Manuel Millares, Jorge Oteiza y Antoni Tàpies.

Situada en el mismo Pámanes y contemporánea del palacio de Elsedo es la casa de José Antonio de la Vega, denominada también casa de Quintanilla. Situada en el barrio Monasterio, fue mandada erigir en 1716 y remodelada en el XIX. Destaca su bella portalada, considerada una de las mejores de la región e inventariada en 2002.

En cuanto a la arquitectura decimonónica es de destacar el conjunto de edificios del complejo balneario surgido a mediados del XIX en torno al manantial de la Fuente Santa –cuyas propiedades terapéuticas eran utilizadas por los habitantes de la zona desde el siglo XVII–. En la actualidad los establecimientos hosteleros y terapéuticos que pueden verse son producto de sucesivas reformas y ampliaciones. A 1844 se remontan las obras mas antiguas del balneario, reformado en 1890. La parte central del Gran Hotel data de 1879; en 1925 fue reformado por Gonzalo Bringas Vega y en la década de los sesenta, objeto de una ampliación. De los otros recintos hoteleros son de reseñar el Hotel Santanderina, transformado en ‘La Posada del Sauce’; El Hotel, Restaurante y Café Suizo-Hotel Central y la casa de huéspedes ‘La Invencible’, reconvertidos en viviendas particulares; el Hotel El Cantábrico, remodelado por el arquitecto Fernando Cabrillo y Vázquez en 1946; y el Hotel Continental, de estilo racionalista, proyectado por el arquitecto Deogracias Mariano Lastra.

También reviste interés la serie de residencias particulares del XIX de Liérganes. algunas de ellas presentan llamativas plantas y elementos ornamentales. Entre ellas se cuenta El Retiro, construida en 1872 sobre un proyecto de Lorenzo Rojí. De inspiración palladiana, sus estancias se distribuyen en torno a un salón circular cubierto por una cúpula chapada que garantiza una iluminación cenital. Presenta un pórtico columnado apoyado sobre un alto basamento, que sostiene un frontón decorado con símbolos de raíz masona. También de interés es la casa de Cacho en Mercadillo atribuida a Atilano Rodríguez Collado y levantada hacia 1890, con una singular torre-mirador recubierta de azulejos de raigambre neoárabe. En Pámanes se puede ver el chalet de Santiago Quintanilla, de finales del XIX, que reúne elementos propios de la arquitectura de indianos. Por último hay que destacar la casa de La Encina, en el barrio de Calgar, un llamativo bloque de sillería con una inscripción que la fecha en el año 1886.

Liérganes también cuenta con varios ejemplos de arquitectura escolar y pública del XIX, comienzos del XX. Son de destacar el Colegio de Niñas del barrio de Mercadillo, construido hacia 1870 y regentado en un principio por las Hijas de la Cruz; las escuelas de niños de La Costera y Mercadillo, también de la década de los 70-80 del siglo XIX, ambas con un frontón clásico en el acceso; y las escuelas de Pámanes, un bloque edificado entre 1910 y 1913 que aúna clasicismo y regionalismo. Por último es de reseñar la antigua casa consistorial, un bloque de 1928 proyectado por el arquitecto Eloy Martínez del Valle.

En cuanto a arquitectura privada contemporánea, Liérganes cuenta con dos importantes ejemplos: la Casa Martínez (1964), emplazada en el barrio de Sotorrío y realizada sobre un proyecto de los arquitectos Genaro Alas y Pedro Casariego, y la Casa de la Lluvia (1978/82) en La Hermosa. Abierta como una U en la ladera de un monte, se trata de una de las obras primerizas del arquitecto Juan Navarro Baldeweg, autor de edificios emblemáticos como el Museo de Altamira (2001) y el Palacio de Congresos de Salamanca (1992).